消化管壁の筋肉層にある「カハール介在細胞」は、消化管の運動やそのリズムを調整する働きをもつ細胞です。GISTの多くは、この細胞（正確には、前駆細胞と思われる）内の「c-kit」という遺伝子に突然変異が起こり、異常なKITたんぱくが作られます。正常なKITたんぱくは、特定の物質の刺激を受けたときにだけ細胞を増殖させますが、異常なKITたんぱくは無秩序に細胞を増殖させ続け、腫瘍を形成します。GISTの大部分は、c-kit遺伝子またはPDGFRA遺伝子に変異がみられ、残りはこれらの遺伝子に異常がないGISTです^※。
なぜ遺伝子の突然変異が起こるのかはわかっていません。